本报记者 刘媛媛 曹学平 成都报道
一部《我不是药神》的电影引起人们对于仿制药的广泛关注，而作为国内仿制药龙头企业的浙江华海药业股份有限公司(以下简称“华海药业”，600521.SH)，近日却陷入了原料药检出极微量基因毒性杂质的风波中。
7月6日，华海药业发布公告称，近期公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定出一未知杂质亚硝基二甲胺(NDMA)。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。
同日，《中国经营报》记者在欧洲药品管理局(European Medicines Agency，缩写“EMA”)网站看到，EMA正在审查上述华海药业生产的缬沙坦原料药，根据实验室检测结果，NDMA被归类为一种可能的人类致癌物。在审查进行期间，欧盟各国当局正在召回由华海药业原料药所生产的含有缬沙坦的制剂。
或受此消息影响，7月6日华海药业股价遭遇暴跌，截至收盘，股价下挫7.20%，报收22.82元。7月7日晚间，华海药业董事会秘书祝永华回应本报记者称，本次检测出NDMA杂质，是公司在对工艺优化过程中发现的，公司随后马上启动了全面调查。因为涉及公众健康问题，主动向各国药监局及客户告知了相关情况。
毒性杂质含量极微
资料显示，缬沙坦是一款用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的药物。目前华海药业的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。
而此次在缬沙坦原料药中所检测出的NDMA，是一种由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成的物质。对已试验的啮齿类等7种动物，经不同染毒途径，包括经口和吸入，已确定为动物致癌物，靶器官主要为肝和肾。美国政府工业卫生学家协会(ACGIH)将NDMA列为人类可疑化学致癌物。
不过，华海药业在公告中强调，此次检测出的NDMA系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。并且该生产工艺已获得相关国家注册部门的批准。截至公告日，各国的注册法规对此生产工艺中产生的NDMA杂质的可接受控制限度尚未出台标准。
“当前对于NDMA杂质，各国都没有一个限度标准，公司本着对公众健康负责的态度，主动向各国药监局及客户作出反馈。”祝永华表示，公司缬沙坦原料药的“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国家注册标准(ICH)的规定，生产要求严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产。目前，公司正积极地与包括美国食品药品监督管理局(FDA)在内的各国监管机构进行主动沟通，希望能够尽快制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。
本报记者查询发现，NDMA在环境中很少见，在一些腌制的咸菜、美味的腊肉等食物中可能有极其微量的存在。
国内制剂上市受阻?
据了解，目前华海药业生产的缬沙坦制剂在国内尚未上市销售。此前不久，华海药业方面曾公告称，公司于6月1日收到国家药监局核准并签发的缬沙坦片《药品注册批件》。这标志着公司具备了在国内市场销售该药品的资格。
公告同时表示，根据国家相关政策，国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。
彼时，国泰君安方面在研报中分析认为，华海药业缬沙坦获批意义重大，是国内首个享受CFDA政策红利——“欧美日上市但未在国内上市，使用境外BE数据，通过后视同通过一致性评价的品种”的口服固体制剂。当前缬沙坦国内市场规模约20亿元，其中原研厂家诺华制药2017年市场份额达85.49%，鲁南制药(4.36%)与常州四药(2.31%)市场份额较小，进口替代空间较大，有望为华海药业贡献显著业绩增量。
那么，此次杂质风波会否对公司缬沙坦片的国内上市进程造成影响?对此，祝永华仅表示：“公司已对现有生产工艺进行了优化，不久将重新恢复生产。”
值得注意的是，截至目前，华海药业在缬沙坦片研发项目上已投入研发费用约1660万元。财报数据显示，2017年公司实现营业收入50.02 亿元，同比增长22.21%，实现归属于上市公司股东的净利润6.39亿元，同比增长27.64%。其中，缬沙坦原料药销售金额为3.28亿元。
(编辑：曹学平校对：颜京宁)
